Situada a la península de Nishisonoki, era coneguda ja al segle XII. Al segle XVI tingué un ampli desenvolupament en obrir el port a portuguesos, espanyols i holandesos, que hi feren entrar la cultura occidental. Expulsats els espanyols i els portuguesos el 1637, el port restà obert només a xinesos i holandesos, els quals mantenen encara un centre important de comerç a l’illa de Dashima, situada davant la ciutat. El 1854 obrí el tràfic amb els EUA, i el 1859 amb els altres països. El 9 d'agost de 1945 un bombarder nord-americà llançà la segona bomba atòmica sobre un objectiu civil (la primera fou la d'Hiroshima, llançada tres dies abans). L'explosió causà la mort immediata de 50.000 dels habitants i destruí prop d'una tercera part de la ciutat. Destruïda en gran part per l’explosió atòmica del 1945, la ciutat ha recuperat la seva població, però no pas l’antiga categoria econòmica (tercer port del Japó el 1900; ara és l’onzè). Famosa per les drassanes, que daten del 1857, és el principal centre mundial de construcció naval. Amb carbó a l’illa de Takashima, Nagasaki té el nucli industrial (indústria metal·lúrgica, de transformació i mecànica) al complex Mitsubishi. Indústries destacades són també les del paper, la tèxtil, la del ciment, la de fertilitzants, la del plàstic i l’alimentària (sobretot la de la pesca: Nagasaki és una de les bases més importants de la flota pesquera japonesa).