Fou creada pel pilot Juan Terry Trippe per servir la línia Florida-Cuba, la primera línia internacional dels EUA. El 1928 la companyia encarregà a Charles Augustus Lindbergh, un dels pilots de la companyia, l’estudi de viabilitat d’una línia regular cap a l’Est i inicià vols a Escandinàvia a través de Grenlàndia i d’Islàndia. Des del 1934 establí diverses bases d’hidroavions al Pacífic. Amb els aparells Clipper, el 1936 inaugurà els primers vols transpacífics (San Francisco-Manila), el 1939 els vols transatlàntics (Nova York-Lisboa) i el 1947 donà la primera volta al món. Durant la Segona Guerra Mundial i la guerra de Corea tingué un paper important d’aprovisionament. A partir del 1945 inicià la diversificació de les seves activitats, dedicant-se a l’hoteleria (Intercontinental Hotels Corp) i als programes espacials. A mitjan anys fou un dels introductors de l’aviació a reacció. El 1970 organitzà un vol regular diari Nova York-Lisboa-Barcelona, cancel·lat poc després com a conseqüència d’una reestructuració de la companyia. El 1980 adquirí National Airlines, cosa que li feu ampliar considerablement les línies de vol. Des del 1984 fou administrada per la societat Pan Am Corporation, però no pogué evitar les dificultats financeres iniciades a mitjan anys setanta arran de la pujada dels preus del petroli i la saturació de línies aèries. La situació empitjorà arran d’un segrest al Pakistan (1986) que costà la vida a vint tripulants i passatgers, i un atemptat terrorista l’any 1988 que provocà 270 morts i tingué repercussions internacionals (afer Lockerbie). El gener de 1991 es declarà en fallida i a finals d’any desaparegué. Els anys noranta es crearen algunes companyies d’aviació empraren el nom ‘Pan Am’ (prèvia adquisició de drets), però sense relació amb l’empresa original. Posteriorment, hi hagué un darrer intent que fracassà definitivament el 2004.