El 1941 fundà el Movimiento Nacional Revolucionario. Guanyà les eleccions presidencials (1951), però l’oposició dretana el féu recórrer a un alçament popular (1952). Reelegit (1960 i 1964), fou deposat pels militars i expulsat del país (1964). Tornà a Bolívia el 1971 i en principi donà suport al cop del general Banzer. Més tard, però, s’oposà a la dictadura i fou foragitat del país novament el 1974. Aspirant frustrat a la presidència el 1979 i el 1980, amb una orientació de centredreta, i figura de l’oposició durant el govern de Siles Suazo (1982-85), aquest darrer any ocupà la presidència, que el 1989 cedí al seu nebot Jaime Paz Zamora, líder del Movimiento de la Izquierda Revolucionaria.