Es formà en l’ambient de l’escola úmbria i al taller de Verrocchio a Florència amb S. Botticelli i Leonardo da Vinci. De Piero della Francesca havia après la claredat de composició i la concepció monumental dels espais arquitectònics mitjançant l’aplicació rigorosa dels mètodes de la perspectiva: taules de la Vida de Sant Bernadí (1473, Galleria Nazionale, Perusa).
El 1481 pintà al fresc El lliurament de les claus a sant Pere (Capella Sixtina, Vaticà), d’estructura racional i simètrica i dibuix d’extraordinària perfecció, característiques definitòries del seu estil, complementat quasi sempre amb la incorporació d’un paisatge serè i infinit: Apol·lo i Màrsies (Musée du Louvre), Enterrament de Crist (1495, Pitti, Florència). Entre la seva abundosa producció cal citar el Retrat de Francesco delle Opere (1494, Galleria degli Uffizi, Florència) i els frescs del Collegio della Mercanzia a Perusa (1500), executats en col·laboració amb deixebles, entre ells Rafael.