Notable humanista, assistí al concili de Basilea, les actituds conciliaristes del qual defensà. Fou bisbe de Trieste (1447) i de Siena (1450). Esmerçà el seu pontificat en la convocatòria d’una croada, després d’haver intentat per carta la conversió del soldà Mehmet II, que s’havia apoderat de Constantinoble; celebrà dos congressos de prínceps a Màntua (1459/60) i a Roma (1463), però la croada no fou duta a terme. Expedí la butlla de canonització de sant Vicent Ferrer (1458) i condemnà l’apel·lació del papa al concili (1460); es mostrà nepotista, bé que contrari a concedir mercès als humanistes. Per la seva obra literària, entre la qual destaca el poema Àfrica, havia estat coronat poeta al Campidoglio (1442).