Crescut en un món rural, treballà en feines vinculades a l’agricultura, i abandonà els estudis d’aquesta matèria el 1962, que es traslladà a Nova York, on entrà en contacte amb l’ambient artístic i intel·lectual. Fou membre d’un grup de rock uns quants anys i escriví lletres per a cantants com John Cale i Bob Dylan, amb qui també escriví el guió del film Renaldo and Clara (1978).
Com a dramaturg es donà a conèixer amb obres de teatre avantguardistes, influïdes per la contracultura (Chicago, 1965; Icarus’s Mother, 1967; Operation Sidewinder, 1970), i posteriorment, sense perdre aquests trets, la seva obra esdevingué una contrarèplica dels estereotips optimistes dels Estats Units, sovint centrada en personatges marginals o sumits en un estat d’incertesa permanent. Entre una cinquantena de títols, cal esmentar The Tooth of Crime (1972), Geography of a Horse Dreamer (1974), Buried Child (1978, premi Pulitzer 1979), A Lie of the Mind (1987), When the World was Green (1996), The late Henry Moss (2000), True West (2000), The God of Hell (2004), Ages of the Moon (2009), A Particle of Dread (2013). És també autor de reculls de narracions, cròniques, monòlegs i memòries: Motel Chronicles (1982), Hawk Moon (1973), Cruising Paradise (1997), Day out of Days (2010) i The One Inside (2017).
En cinema, és autor o coautor de guions, entre d'altres, els de Zabriskie Point, de Michelangelo Antonioni (1970); Paris, Texas (1984) i Don't Come Knocking (1985), de Wim Wenders; Fool for Love (1985), de Robert Altman, en alguns dels quals actuà, així com en Days of Heaven (1978), de Terrence Malik; The Right Stuff (1983), de Philip Kaufman; Country (1984), de Richard Pearce; Bright Angel (1990), de Michael Fields; i Homo Faber (1991), de Volker Schlöndorff. A més, dirigí Far North (1988), protagonitzat per Jessica Lange, de qui fou parella trenta anys, i Silent Tongue (1993). Membre de l’Acadèmia Americana de les Arts i les Lletres, el 1992 aquesta institució el guardonà amb la medalla d’or.