Fill de Gjin Kastriota, senyor de Croia (Epir), durant la invasió dels turcs fou enviat com a ostatge al soldà, del qual obtingué la confiança i el qual li donà el sobrenom d'Iskandërbeg (‘bei Alexandre’). Dirigí diverses expedicions turques. En morir el seu pare, ocupà Croia i promogué l’alçament dels seus súbdits contra els dominadors. Esdevingué cap de la confederació de senyors de l’Epir o Lliga dels Pobles Albanesos (1444).
Per la seva iniciativa entrà en contacte amb Alfons el Magnànim, a Nàpols, i signà amb ell una aliança per la qual es comprometia, juntament amb Demetri Paleòleg, dèspota de Morea, a defensar els catalans que restaven a Atenes i Neopàtria en canvi de l’ajuda d’Alfons contra els turcs i Venècia (1447); els catalans participaren, entre altres accions, al setge de Sfeligrad (1449). El 1451 signà un tractat pel qual es declarava vassall d’Alfons, cedia el castell de Croia als oficials reials i reconeixia la sobirania del rei sobre les futures conquestes albaneses; Alfons envià nous auxilis i es comprometé a respectar els privilegis del poble albanès. Les tropes aliades venceren els turcs a la frontera de Macedònia, però una intervenció veneciana impedí que el rei es traslladés personalment a Albània. D’acord amb el papa Calixt III, Alfons preparà una croada per a la defensa d’Albània, que no arribà a tenir efecte. Continuà les relacions amb Ferran de Nàpols, el qual ell ajudà en la lluita contra els Anjou a Itàlia. Resistí els continus atacs dels turcs (dos llargs setges a Croia). S'alià finalment amb els venecians (1463), i el 1466 anà a Roma, on rebé la benedicció i l’ajuda del papa Pau II.