De família noble, ingressà en la marina. Després d’ocupar els càrrecs de comissari de marina de Cadis (1728) i Ferrol (1732), tingué un paper fonamental en la política italiana de Felip V i ajudà els fills d’aquest en llurs pretensions sobre Itàlia. Per la seva col·laboració en la conquesta de Nàpols Carles VII de Nàpols li donà (1736) el marquesat. A la mort del ministre José del Campillo y Cossío (1743), Felip V li confià les secretaries d’hisenda, de guerra, de marina i d’Índies. Continuà al davant de la política espanyola amb Ferran VI, des del 1746. En el terreny de la política internacional fou declaradament francòfil, compensat per la tendència contrària primer de José de Carvajal i després de Ricardo Wall, però el tret que més el destacà en aquest terreny fou la quasi total inclinació a la pau, com manifestà en una representació al rei després d’ésser signada la pau d’Aquisgrà (1748), un cop acabada la guerra de Successió a Àustria.
En política interior fomentà la modernització de la marina amb la remodelació de les drassanes de Ferrol i Cartagena, que construïren en molt poc temps prop de cinquanta nous vaixells; impulsà el millorament de les comunicacions (obertura del port del Guadarrama, construcció del canal de Castella), afavorí la ciència amb la creació del primer col·legi de cirurgia a Cadis (1748) i la fundació de l’observatori astronòmic de la marina (1753), protegí la cultura il·lustrada i defensà la superioritat de la monarquia per damunt de l’Església amb la negociació directa del concordat del 1753, molt favorable per a la monarquia espanyola. Intentà de facilitar el comerç i la indústria eliminant les traves que l’ordenament jurídic imposava, i potencià la vinguda de tècnics estrangers. A banda, planificà en secret i ordenà aplicar el projecte denominat Prisión General de Gitanos, l'objectiu final de la qual era l'extinció d’aquesta ètnia: entre els anys 1749 i 1763, que hom els indultà, uns 10.000 gitanos foren segregats per sexes i destinats a treballs forçats en empreses de la corona.
La principal aportació d'Ensenada fou l'intent de la racionalització del cobrament d’impostos suprimint l’arrendatari de contribucions i equilibrant els pressupostos. Intentà també d’introduir a la corona de Castella la contribució única. Després d’alguna experiència a Múrcia (1745) i Guadalajara, el 1749 el rei signà l’ordre d’iniciar la gran enquesta sobre la riquesa que havia de formar el “cadastre”. Malgrat que tota la informació recollida acabà sense servir per a res, els lligalls amb les respostes als interrogatoris formen avui una font preciosa per a l’estudi de la societat castellana de l’època. La Junta de Única Contribución va presentar els resultats provisionals de l’enquesta el 1756, però Ensenada, després d’un seguit d’intrigues i denúncies, ja havia estat destituït (1754) per la seva política contrària a la neutralitat en les disputes francobritàniques per possessions al Carib, i declinà molt ràpidament la seva intervenció en els afers públics. Amb l'accés al tron de Carles III, tornà a ocupar càrrecs relacionats amb la reforma tributària, però el 1766 hom l’acusà d’ésser, juntament amb els jesuïtes, un dels principals inspiradors del motí de Squillace i fou exiliat a Medina del Campo.