Fill de Tudhaliaš III, és el monarca més important del país de Hatti, per raó de les seves conquestes a Síria, fetes a expenses d’Egipte i, sobretot, de Mitanni. Contra aquest últim regne i el seu monarca Tušratta lliurà dues guerres. De resultes de la primera (~1365 aC), Síria entrà en la zona d’influència hittita. Però, mentre alguns estats sirians foren incorporats al país de Hatti, com els d’Alep, Alalakh, etc, d’altres es mantingueren independents, com Amurru, el qual, dirigit de primer per ‘Abdi-Aširta i després per Aziru, intentava de constituir-se un gran estat, malgrat dependre teòricament d’Egipte. En el transcurs de la segona guerra (~1360 aC), Šuppiluliumaš I ocupà Waššuganni, capital de Mitanni, fet que significà la fi d’aquest gran estat. El monarca hittita afermà aleshores el seu domini sobre Síria a base d’aplicar el sistema dels estats vassalls, d’acord amb el qual, tot i gaudir d’una ampla autonomia, els regnes sirians li devien obediència i ajut. Així mateix, entre el 1354 i el 1350 aC féu diverses campanyes al nord de Síria.
D’altra banda, el 1351 aC envià el seu fill Zannanzasa a Egipte a esposar la vídua de Tutankamon, Ankhesenamon, però el príncep fou assassinat pel camí. El 1349 aC havia enviat el seu fill Piyašiliš a Waššugani perquè restaurés en el tron, contra els assiris, el seu vassall Kurtiwaza, fill de Tušratta. A l’interior limità el poder de la noblesa, mal endèmic del país de Hatti, posant funcionaris al capdavant de les províncies del regne.