General de l’exèrcit bizantí i casat amb Anna, filla d’Aleix III Àngel, es distingí en la defensa de Constantinoble contra els llatins, els quals prengueren la ciutat per l’abril del 1204. Elegit ja basileu després de fugir Aleix V Ducas Murzufle, Teodor es refugià a Nicea, on reorganitzà l’imperi Bizantí (imperi de Nicea), enfront de l'imperi Llatí de Constantinoble, però fou derrotat pels croats (1204 i 1205). Aliat amb els búlgars, vencé l’emperador de Trebisonda David Comnè (1205) i conquerí Cízic i Nicomèdia (1207). El 1208 rebé la corona imperial de mans del patriarca. Hagué de fer cara als seljúcides, els quals, sota el comandament del soldà Kay-Khusrū i per instigació de l’exemperador Aleix III, atacaren els territoris de Teodor, però foren derrotats (1211). El 1214 hagué de signar un tractat de pau amb les tropes llatines d'Enric I de Constantinoble. El 1215, atacat pel soldà seljúcida Kay-Kawūs I, fou empresonat i hagué de pagar un fort rescat per la seva llibertat. El 1219 prengué per muller Maria de Courtenay, al germà de la qual, Robert I de Constantinoble, donà la seva filla Eudòcia (1221) i amb el qual renovà el tractat de pau. Fou succeït pel seu gendre Joan III Ducas Vatatzes.