Fou dotada de tres facultats: teologia, dret i arts, amb les mateixes prerrogatives i privilegis que la Universitat de Lleida. El 1379 fou confirmada eclesiàsticament per butlla papal de Climent VII, però aquest li suprimí la facultat de teologia i li n'afegí una de medicina, per suplir possiblement la de Montpeller, vila incorporada al regne de França. La Universitat depenia bàsicament del bisbe d’Elna. Els estatuts foren redactats el 1380, calcats sobre els de la Universitat de Lleida; el 1647 hi foren afegits els de Tolosa, fet que accentuà la desvinculació respecte a Montpeller. Hi afluïren mestres i estudiants de la corona. La facultat de teologia hi fou restablerta el 1447 per butlla de Nicolau V. L’ensenyament de dret conservà la primacia, mentre que el de les lletres reculava i el de teologia s’estenia. Amb la incorporació a França dels comtats de Rosselló i Cerdanya desaparegueren pràcticament els estudiants de la resta de Catalunya, que foren substituïts per occitans i francesos, i en general la universitat experimentà una gradual decadència i esdevingué un focus de francesització, obra principalment dels jesuïtes. Amb tot, entre els seus professors i rectors es troben alguns dels membres més destacats del nucli d’escriptors neoclàssics rossellonesos en llengua catalana (J.Balanda i Sicard, Antoni de Banyuls i de Montferrer). Amb l’expulsió de l’orde, només la facultat de medicina mantingué prestigi, i fou enriquida amb una càtedra de botànica i d’anatomia, amb un jardí botànic i laboratoris. Malgrat un intent de restauració factícia el 1759 i de la construcció d’un edifici de nova planta, la Universitat de Perpinyà no pogué sobreviure a la Revolució Francesa (1793). El 1957 hom inicià activitats universitàries, amb cursos de dret i, després, de lletres i ciències. A partir del 1971, amb la creació del Centre Universitari de Perpinyà, dependent de la Universitat de Montpeller, s’inicià un nou període que portà a la constitució, amb plena actuació, de la Universitat de Perpinyà Via Domitia el 1979. L’any 2014 disposava de sis campus (Perpinyà, on es troba el rectorat, Font-Romeu, Talteüll, Narbona, Carcassona i Mende) i oferia prop d'un centenar de titulacions. Forma part de la Xarxa Vives. El curs 2014-15 inaugurà una llicenciatura d'estudis catalans de tres anys que depèn de l' Institut Franco-Català Transfronterer (IFCT).