Educat en una família de quàquers, fou objector de consciència en ser cridat a files a la Segona Guerra Mundial. Estudià a la Universitat de Princeton, on es graduà. Fou deixeble de L.I. Kahn i E. Saarinen (1950-58). En retornar d’Europa, s’incorporà a la Universitat de Princeton, on impartí la docència. Habitualment, treballà associat amb John Rauch i Denise Scott Brown, amb qui es casà el 1967. En escrits com Complexity and Contradiction in Architecture (1966) o Learning from Las Vegas (1972) plantejaren la validesa d’una arquitectura no basada en solucions universals sinó particulars, i fent ressaltar la importància de les parts en la configuració del tot. En els seus projectes destaca la importància concedida a la decoració (especialment de les superfícies murals) i la presència d’elements simbòlics, sovint manllevats a l’arquitectura clàssica o tradicional, aspectes en els quals s’apartaren dels corrents més en voga durant gran part del segle XX que, sota la influència de Le Corbusier, Ludwig Mies van der Rohe, són coneguts genèricament com a modernisme.
Entre les seves realitzacions destaquen la Guild House, a Filadèlfia (1961); la casa de Vanna Venturi, a Pennsilvània (1962); la Franklin Court, també a Filadèlfia (1972); l’ampliació de l’Allen Memorial Art Museum, a Ohio (1973); la Western Plaza, a Washington (1977); el Gordon Wu Hall de la residència d’estudiants de la Universitat de Princeton (1980) i la seu dels laboratoris de biologia de la mateixa universitat (1983-85), i també els projectes per a la mesquita estatal de Bagdad (1983) o per al pont de l’Acadèmia de Venècia (1985). Posteriorment realitzaren l’ampliació de la National Gallery londinenca (1985-91), el Museu d’Art de Seattle (1986-91), el Museu Infantil de Houston (1992) i la seu per als serveis d’emergència de la Ready Creek a Walt Disney World, a Orlando, Florida (1992-94); a més de diversos habitatges unifamiliars, edificis per a institucions universitàries i projectes no construïts com l’Auditori de Filadèlfia. També dissenyaren objectes diversos. L’any 1991 fou guardonat amb el premi Pritzker.