En la seva música i els seus espectacles, provocadors i sarcàstics, combinà el rock and roll amb elements de la música “culta” contemporània. Aconseguí un gran èxit amb el grup Mothers of Invention, i posteriorment amb l’orquestra Grand Wazoo. La seva discografia inclou, entre d’altres, Freak out (1966), Hot Rats (1969) i Sheik Yerbouti (1979). Altres produccions són l’òpera rock Joe Garage (1979), la suite per a orquestra Yellow Shark (1992) i el film 200 Motels (1971).