Molt aviat la petita comunitat hospitalera dirigida per Gerard fou centre d’importants donacions, tant a Palestina com a Europa. El successor de Gerard, Ramond del Puèg, que regí l’orde fins el 1160, li donà una nova personalitat establint per als frares, a més dels tres vots religiosos, el de servir en les armes, disposició que hi determinà el predomini de l’element militar.
L’orde s’estengué per tota la cristiandat occidental i doblà les seves cases de comandàncies militars i d’hospitals regits per priors i per germans, ajudats tot seguit per una branca femenina de germanes hospitaleres. El centre de l’orde, amb el gran mestre i el seu consell, era a Jerusalem, fins a la caiguda de la ciutat, el 1187; després passà a Sant Joan d’Acre, fins el 1291, que, perduda també aquesta ciutat, passà a Rodes. A partir d’aquest moment esdevingué un orde essencialment militar i sobirà, dividit territorialment en llengües.
La primera donació documentada a l’Hospital en terres catalanes (un mas del terme del castell de Sarroca) és del 1108. Les donacions sovintejaren, no tan solament al Principat de Catalunya, sinó també als altres regnes hispànics, i per rebre-les l’orde nomenà batlles especials dependents del priorat de Sant Gèli de Provença. L’orde aviat prosperà, i la seva fama atragué nobles i particulars, que professaren les seves regles; el rei d’Aragó Alfons I el Bataller, mort sense descendència, deixà en testament (1131) el seu regne a l’orde de l’Hospital, al del Temple i al del Sant Sepulcre, disposició que no fou complerta, i el regne d’Aragó passà a ésser domini, per casament amb Peronella, de Ramon Berenguer IV de Barcelona, que pactà amb aquests ordes militars. El mestre de l’Hospital Ramon obtingué, tanmateix, compensacions importants per la renúncia.
La professió a l’orde de nobles i particulars, juntament amb l’increment progressiu dels seus béns, motivà la creació de priors, que tingueren a llur càrrec el regiment de les noves propietats; el primer prior documentat fou Guillem de Belmes (1149), nomenat magister in Aragonia et in Barchinona. La participació dels hospitalers en el setge i la reconquesta de Tortosa (1148) fou recompensada per Ramon Berenguer IV amb la cessió, a més d’altres donacions, d’Amposta a favor de l’orde, la qual establí en el castell del dit lloc una de les seves cases més importants al Principat, i el seu prior prengué el títol de castellà d’Amposta, el qual vers el 1154 fou nomenat director de totes les cases fundades al Principat i a Aragó, reconegudes així independents del priorat de Sant Gèli de Provença. D’altra banda, al país les propietats més importants foren organitzades en comandes i confiades a l’administració d’un frare, el comanador, el qual centralitzava els productes i les rendes del seu districte i enviava després la seva contribució al gran mestre per tal d’atendre les necessitats de l’Hospital de Jerusalem. El comanador regia també la comunitat de membres de l’orde que residien dins una mateixa casa religiosa i que podien ésser frares, cavallers, sergents i capellans, i donats i donades. Cal assenyalar també l’existència de convents femenins de monges hospitaleres, com els de Cervera i Sixena, que ja funcionaven a la fi del segle XII, i sobretot el d’Alguaire, fundat vers el 1250.
Fou important la contribució dels hospitalers a la tasca de la reconquesta: a més de la citada conquesta de Tortosa (1148), intervingueren, en temps del gran castellà d’Amposta Hug de Fullalquer, en la de Mallorca (1228) i en la de València (1238). Després de l’extinció de l’orde del Temple (1312), els béns d’aquest, a excepció de la major part dels de València, foren atribuïts als hospitalers (1317). Aquesta assignació provocà el desmembrament de la castellania d’Amposta i la creació d’un nou districte, el gran priorat de Catalunya, limitats ambdós per l’Ebre i el Segre i el segon dels quals comprenia les antigues comandes de l’Hospital i del Temple del Principat de Catalunya amb el comtat de Rosselló i Cerdanya i la batllia de Mallorca (1319).
El segle XIV fou el moment de màxim apogeu econòmic, social i polític de l’orde. D’altra banda, fou també en aquest temps que l’Hospital donà figures excepcionals, com el gran mestre Juan Fernández de Heredia (1377-96), el qual anteriorment havia estat castellà d’Amposta (1341-76), i com el gran prior de Catalunya Guillem de Guimerà. Al segle XV l’orde entrà en un període de decadència, agreujada pel gran dispendi d’homes i de numerari que suposava el manteniment de Rodes, residència del gran mestre i de la seva cort. En aquesta centúria, dos grans mestres foren catalans: Antoni de Fluvià (1421-37) i Pere Ramon Sacosta (1461-67). Aquest escindí el 1462 l’antiga llengua d’Espanya en dues, la llengua d’Aragó i la de Castella-Portugal. El 1522 l’orde rebé un cop molt fort quan els turcs prengueren Rodes. Llavors els hospitalers, que pretenien Menorca, reberen en feu, de l’emperador Carles V, l’illa de Malta, sobirania confirmada per butlla papal (1539).
L’orde residí a Malta fins el 1798, que en fou desposseïda per Napoleó. Fou durant aquest període que prengué el nom d’orde sobirà militar jerosolimità de Malta. El 1814 l’illa passà al domini d’Anglaterra, la qual es negà a tornar-la als hospitalers, davant el fet que el capítol general de Castella i d’Aragó celebrat a Saragossa el 1802 reconegués com a gran mestre Carles IV d’Espanya. La branca espanyola de l’orde subsistí precàriament fins el 1851, data en la qual, pel concordat entre la Santa Seu i l’Estat espanyol, fou extingida. Els hospitalers catalans empraren, fins al començament del segle XIX, el català com a única llengua oficial. El 1834 l’orde s’establí a Roma, on esdevingué una institució de tipus nobiliari, amb renovades activitats hospitaleres i filantròpiques.
Actualment subsisteix com a entitat independent i sobirana, amb estatut jurídic propi reconegut internacionalment i amb prerrogatives dels estats sobirans, com és ara concedir condecoracions i distincions. L’orde ha reivindicat darrerament la seva independència i potestat enfront de la Santa Seu, com es veié en el plet sostingut contra ella entre el 1952 i el 1955, amb motiu de l’elecció d’un nou mestre. Comprèn tres llengües: Itàlia (amb els grans priorats de Nàpols i Sicília, de Roma i de Llombardia i Vèneto), Espanya i Alemanya (aquesta amb el gran priorat de Bohèmia i Àustria).