El 1559 fou reconegut pel seu germà Felip II de Castella. Nomenat capità general de la Mediterrània (1568), lluità contra turcs i berbers sota la vigilància del seu conseller Lluís de Requesens. El 1569 reeixí a sotmetre la revolta dels moriscs a Las Alpujarras. Designat per Pius V per a comandar l’esquadra de la Santa Lliga, destruí, igualment sota el directe assessorament del seu tinent general Lluís de Requesens, la flota turca a Lepant (1571); ocupà després, efímerament, Tunis (1573) i Bizerta (1574). Fou virrei de Nàpols (1575-76) i, a la mort de Lluís de Requesens, succeí aquest com a governador dels Països Baixos (1576-78) en un moment difícil: es veié obligat a admetre les clàusules de la Pacificació de Gant (1576), que implicaven la retirada de les tropes de les províncies del sud, i a permetre l’establiment de Guillem d’Orange a Brussel·les, mentre ell es refugiava a Namur (1577). Reprengué l’ofensiva amb l’ajuda d’Alessandro Farnese i aconseguí algunes victòries militars com la de Glembloux (1578).