Fill de Sergej Vladimirovič Mikhalkov i germà de Nikita Mikhalkov, estudià a l'Escola Estatal de Cinematografia i començà escrivint guions (Andrej Rubl’ov, d'Andrej Tarkovskij) i es convertí en un dels màxims exponents d’un nou cinema soviètic reflexiu i crític amb pel·lícules com Pervij ucitel (‘El primer mestre’, 1961), Istorija Asij Kljacinoj (‘La felicitat d’Àssia’), D’ad’a Van'a (‘Oncle Vània’, 1969) i l’epopeia històrica Siberíada (1978-79).
El 1981 s’instal·là als EUA i dirigí Maria's Lovers (1984), Runaway Train (1985), Duet for One (1986), Shy People (1987), Homer and Eddie (1989), i la incursió en el cinema d'acció Tango and Cash (1989). Als anys noranta retornà a Rússia, on dirigí algunes obres teatrals i, en cinema, la comèdia Kuročka Rjaba (1994), Dom durakov ('La casa dels bojos', 2002), sobre la guerra de Txetxènia que rebé el premi especial del jurat del Festival de Venècia i dures crítiques a Rússia,Gljanets ('Lluentor', 2007), el documental Bitva za Ukrainu ('La batalla d'Ucraïna', 2012) i Belje noči pokhtalona Alekseja Trjapitsina ('Les nits blanques del carter Aleksej Trjapsina, 2014), que li valgué el premi al millor director del Festival de Venècia. Dirigí també produccions televisives, entre les quals el telefilm The Lion in Winter (2003).