Graduat en lleis a Estrasburg i a l’Institut d’Études Politiques de París, el 1961 entrà a l’administració de l’estat. Secretari general (1972-74) i president (1974-82) del partit socialcristià, en 1972-74 fou secretari d’estat per als afers culturals. El 1984 fou elegit primer ministre, càrrec en el qual fou reelegit el 1989. Diputat al Parlament Europeu des del 1975, en fou vicepresident (1975-77) i president del grup democratacristià (1987-89). Del 1994 al 1999 fou president de la Comissió Europea. Assumí aquest càrrec en un moment clau de la UE, ja que l’any 1996 tingué lloc la revisió del Tractat de Maastricht. Davant l’aparició de signes d’euroescepticisme i de conflictes de poder entre les institucions europees, adoptà una actitud conciliadora i defensà una visió federal de la Unió. Però les relacions entre el Parlament Europeu i la Comissió es deterioraren progressivament. El Parlament acusà la Comissió de nepotisme i falta de transparència i, davant l’amenaça d’una moció de censura, la Comissió presentà la seva dimissió col·lectiva al març del 1999. Santer fou substituït en la presidència per Romano Prodi.