Graduat per la Universitat de Florida i format amb el productor R. Corman, realitzà films de baix pressupost: Caged Heat (1974), Citizens Band (1977), Melvin and Howard (1980), etc. La seva filmografia es consolidà amb Swimming to Cambodia (1987), Something Wild (1987) i Married to the Mob (1988). Aconseguí un gran èxit amb el film de terror The Silence of the Lambs (1990), història d’un psicòpata criminal i d’una agent de policia, premiada a Berlín i que rebé cinc Oscar, un dels quals fou el de millor director. Seguiren Bobby (1992), Philadelphia (1993) i Beloved (1998). Posteriorment dirigí les noves versions de The Truth about Charlie (2002), a partir de Charade (1963), de S. Donen, i The Manchurian Candidate (2004), a partir del thriller polític del mateix títol dirigit el 1962 per J. Frankenheimer; Rachel Getting Married (2008); A Master Builder (2013), adaptació lliure de Solness el constructor, de Henrik Ibsen, i Ricki and the Flash (2015). És també molt rellevant la seva faceta com a autor de documentals, tant de tema social com del món de l’espectacle: The Agronomist (2004), els dedicats a Neil Young (Heart of Gold, 2006; Neil Young Trunk Show, 2009; Neil Young Journeys, 2009), Jimmy Carter Man from Plains (2007), I’m Carolyn Parker (2011), Enzo Avitabile Music Life (2012) i Justin Timberlake + the Tennessee Kids (2016).