De família d’origen italià, a finals dels anys setanta anà a Nova York, on estudià dansa i coreografia, i els primers anys vuitanta inicià una intensa carrera com a cantant, ballarina i actriu, que aviat la convertí en una celebritat del món de l’espectacle.
Considerada la cantant més famosa de la història del pop, ha basat el seu èxit en una combinació de soul, rock i disco-sound, una innegable presència escènica reforçada també per una actitud provocadora i una posada en escena acurada i espectacular. Fins els anys vuitanta, cap dona no havia tingut mai tant d’èxit ni havia aconseguit unes xifres semblants de vendes de discos. Formada en la música soul de Motown, el 1983 enregistrà el seu primer disc, Madonna, de popularitat efímera, amb el tema Everybody. Fou a partir del 1984, amb Like a Virgin, amb el tema homònim i Material Girl, que es donà a conèixer arreu del món. Amb la imatge de noia rebel, irreverent, provocativa i sexualment molt insinuant, convertí en moda la seva manera de vestir entre les adolescents dels vuitanta. El 1989, amb Like a Prayer, es guanyà, a més de la popularitat, el favor de la crítica. En aquell disc mesclà pop amb dance i deixà de cantar amb la veu prima que l’havia caracteritzada fins llavors. Els anys noranta s’adaptà als canvis en la música i introduí elements tecno, música electrònica i trip-hop. A més, moderà la seva imatge i la feu una mica menys agressiva. Això li portà una ampliació de públic, que a partir de llavors inclogué també adults. Els seus concerts i vídeos es caracteritzen per presentar escenografies molt espectaculars.
També ha enregistrat True Blue (1986), I’m Breathless (1990, a partir de la banda sonora de la pel·lícula Dick Tracy), Erotica (1992), Bedtime Stories (1995), Ray of Light (1998), pel qual guanyà quatre premis Grammy, Music (2000), American Life (2003), Confessions on a Dance Floor (2005), Hard Candy (2008), MDNA (2012), Rebel Heart (2015) i Madame X (2019). Paral·lelament al llançament dels àlbums ha dut a terme diverses gires internacionals de gran èxit de públic: The Virgin Tour (1985), Who’s That Girl World Tour (1987), Blond Ambition World Tour (1990), The Girlie Show World Tour (1993), Drowned World Tour (2001), Re-Invention World Tour (2004), Confessions Tour (2006), Sticky & Sweet Tour (2008-09), MDNA Tour (2012), Rebel Heart Tour (2015), Madame X Tour (2019) i The Celebration Tour (2023), que finalitzà a Rio de Janeiro el 4 de maig de 2024 amb un concert gratuït que aplegà més d’1,6 milions de fans.
Debutà com a actriu en la pel·lícula underground A Certain Sacrifice (1980) i posteriorment ha participat, com a secundària o en la banda sonora, en una vintena de films. Ha protagonitzat Desperately Seeking Susan (1985), de Susan Seidelman, Who’s That Girl (1987) de James Foley, Bloodhounds of Broadway (1989), de Howard Brookner, Dick Tracy (1990), de Warren Beatty, el musical Evita (1996), d’Alan Parker, pel la qual rebé un Globus d’Or, The Next Best Thing (2000), de John Schlesinger i Swept Away (2002), de Guy Ritchie. També ha protagonitzat els documentals Madonna. Truth or Dare (1990, amb el títol In Bed with Madonna fora dels EUA), I’m Going to Tell You a Secret (2005) i Madame X (2021). El 2008 estrenà la seva primera pel·lícula com a directora, Filth and Wisdom, a la qual seguí W.E. (2011). Ha publicat també llibres per a infants.