Estudià filosofia política a França, on s’aproximà a les tesis del marxisme. Tornà al Congo Belga abans que el país accedís a la independència (1960). Fou membre de l’assemblea de la regió de Katanga i un fervent seguidor del primer cap de govern del Congo, Patrice Lumumba. Després de l’assassinat d’aquest, fugí cap a les fronteres del país, on començà a organitzar un moviment en contra del govern. El grup rebel, que obtingué ajut financer de Rússia, la Xina i Cuba, protagonitzà una insurrecció a l’est del país que portà a l’establiment d’un estat socialista i separatista prop de Kinsangani. A la meitat dels anys seixanta, l’exèrcit congolès liderat pel general Mobutu sufocà la rebel·lió i s’apoderà del país. L’any 1967, cofundà el Partit Revolucionari Popular (PRP), des del qual seguí atacant el règim de Mobutu fins que hagué de fugir a Tanzània. Tornà a la vida pública el 1996, que participà en una revolta contra el règim congolès i uní diversos grups guerrillers en l’Aliança de les Forces Democràtiques per l’Alliberament del Congo-Zaire (AFDL). Amb el suport d’una gran part de la població, enderrocà el règim de Mobutu i, al maig del 1997, s’autoproclamà president de l’estat. S'atribuí plens poders fins a l’adopció d’una constitució, i rebatejà el Zaire amb el nom de República Democràtica del Congo. Prometé reconstruir el país i posar fi a les pràctiques de corrupció, però aviat fou acusat per sectors de la població d’afavorir els membres de la seva pròpia ètnia i de limitar les llibertats. Un any després d’accedir al poder, el Rassemblement pour un Congo Démocratique (RCD) encapçalà una revolta popular i imposà al país una situació de guerra. Fou incapaç de controlar el conflicte, que prengué dimensions regionals i en el qual intervingueren organitzacions internacionals com les Nacions Unides i l’OUA. Fou mort en un intent de cop d’estat al gener del 2001. Li succeí en la presidència del país el seu fill Joseph Désiré.