Després d’estudis inacabats de medicina i de dret, a mitjan anys setanta inicià la seva trajectòria política en el moviment autonomista del nord d’Itàlia. El 1982 fou cofundador del partit federalista Lliga Autonòmica Llombarda, que el 1989 canvià el nom pel de Lega Nord (LN), partit que fonamentava el seu programa en la protesta per la corrupció política al sud d’Itàlia, el drenatge fiscal del nord i la burocràcia de Roma. Diputat al Parlament italià (1987-2004), el 1989 fou elegit secretari general de la LN, i en les eleccions locals a la Llombardia del 1990 situà el partit en segon lloc.
Amb el col·lapse de la Democrazia Cristiana i del sistema polític italià de la postguerra (1993), el març del 1994 la Lega Nord formà part de la coalició de govern Polo delle Libertà, amb Forza Italia de Silvio Berlusconi i la postfeixista Allleanza Nazionale, però nou mesos després l’abandonà i provocà la caiguda del govern. Els anys següents, a l’oposició, Bossi atacà amb fortes dosis de populisme la dependència econòmica i l’estancament del sud i es feu notar també per un discurs agressivament xenòfob. Al nord d’Itàlia, el partit gaudí d’un suport considerable en les eleccions regionals i locals, i el 1996, en una cerimònia simbòlica, Umberto Bossi declarà la independència de la Padània i instituí un parlament sense cap poder real.
En les eleccions del 2001 la Lega Nord tornà a formar coalició amb el partit de Berlusconi, i Bossi ocupà el càrrec de ministre per a les reformes institucionals, amb l’objectiu de descentralitzar l’Estat. El juliol del 2004 una crisi cardíaca l’obligà a abandonar el govern i passà aleshores a ocupar un escó al Parlament Europeu. El maig del 2008, novament en un govern presidit per Silvio Berlusconi, assumí el mateix càrrec, fins al novembre del 2011, que cedí el poder al govern tècnic encapçalat per Mario Monti. Encausat arran d’acusacions de finançament il·legal, enriquiment il·lícit de membres de la seva família i col·laboració amb la màfia, dimití el càrrec de secretari general de la Lega Nord, en el qual el substituí Roberto Maroni.