Treballà en diversos anuncis publicitaris i sèries de televisió abans de debutar en el cinema a la pel·lícula de terror Critters 3 (1991), de K. Peterson. Començà a destacar amb This Boy’s Life (1993), de M. Caton-Jones, i, sobretot, amb What’s Eating Gilbert Grape? (1993), de L. Hallström, interpretacions que li valgueren el 1994 les primeres nominacions als Oscar i els Globus d’Or com a millor actor secundari pel seu personatge de disminuït psíquic. Participà també en pel·lícules com The Quick and the Dead (1995), de S. Raimi; The Basketball Diaries (1995), de S. Kalvert; Total Eclipse (1995), d’A. Holland; Romeo & Juliet (1996), de B. Luhrmann, i Marvin’s Room (1996), de J. Zaks. Més tard aconseguí la fama gràcies al gran èxit de Titanic (1997), de J. Cameron.
També ha interpretat, entre d’altres, The Man in the Iron Mask (1997), de R. Wallace; Celebrity (1998), de W. Allen; The Beach (2000), de D. Boyle; Don’s Plum (2000), de R.D. Robb; Gangs of New York (2001), de M. Scorsese; Catch Me if You Can (2001), de S. Spielberg; The Aviator (2002), de M. Scorsese, una biografia sobre el magnat Howard Hawks per la qual guanyà el Globus d’Or el 2003; The Departed (2006), de M. Scorsese; Blood Diamond (2006), d’E. Zwick; Body of Lies (2008), de R. Scott; Revolutionary Road (2008), de S. Mendes; Shutter Island (2010), de M. Scorsese; Inception (2010) de Christopher Nolan; J. Edgar (2011), de C. Eastwood; Django Unchained (2012), de Quentin Tarantino; The Great Gatsby (2013), de Baz Luhrmann, i The Wolf of Wall Street (2013), de M. Scorsese, per la qual el 2104 fou guardonat amb el Globus d’Or i el premi de la Crítica. Nominat cinc vegades a l’Oscar al millor actor principal, el 2016 obtingué aquest guardó, a més d’un Globus d’Or, per The Revenant (2015), d’Alejandro González Iñárruti.
Posteriorment ha protagonitzat Once Upon a Time in Hollywood (2019), de Quentin Tarantino, Don’t Look Up (2021), d’Adam McKay i Killers of the Flower Moon (2023), de Martin Scorsese.