Després d’actuar en petits papers —entre els quals destaquen els d’American Graffitti (1973), de G. Lucas, i The Conversation (1974), de F.F. Coppola— es feu popular gràcies a les interpretacions del mercenari de l’espai Han Solo a la saga dirigida per G. Lucas formada per Star Wars (1977), The Empire Strikes Back (1980) i The Return of the Jedi (1983) i, posteriorment, després de la retirada de Lucas, The Force Awakens (2015) i The Rise of Skywalker (2019), ambdues dirigides per J.J. Abrams. També fou molt popular el personatge d’Indiana Jones, protagonista de la sèrie dirigida per S. Spielberg (Raiders of the Lost Ark, 1981; Indiana Jones and the Temple of Doom, 1984; Indiana Jones and the Last Crusade, 1989; Indiana Jones and the Kingdom of the Crystal Skull, 2008).
També ha protagonitzat The Frisco Kid (1979), de R. Aldrich; Blade Runner (1982), de R. Scott; Witness (1985) i The Mosquito Coast (1986), de P. Weir; Frantic (1988), de R. Polanski; Working Girl (1988), de M. Nichols; Presumed Innocent (1990), d’A. Pakula; Regarding Henry (1991), de M. Nichols; Patriot Games (1992), de P. Noyce; The Fugitive (1993), d’A. Davis; Clear and Present Danger (1994), de P. Noyce; el remake Sabrina (1995), de S. Pollack; The Devil’s Own (1997), d’A. Pakula; Air Force One (1997), de W. Petersen; Six Days Seven Nigths (1998), d’I. Reitman; Random Hearts (1999), de S. Pollack; What Lies Beneath (2000), de R. Zemeckis; K-19. The Widowmaker (2002), de K. Bigelow; Hollywood Homicide (2003), de R. Shelton; Firewall (2006), de R. Loncraine; Crossing Over (2009), de W. Kramer; Morning Glory (2010), de R. Michell; Ender’s Game (2013), de G. Hood; Paranoia (2013), de R. Luketic, i la seqüela Blade Runner 2049 (2017), de D. Villeneuve, entre d’altres.
Entre altres guardons ha estat distingit amb el premi Cecil B. DeMille (2002), amb un César honorífic (2010) i amb la Palma d’Or Honorífica del Festival de Canes (2023).