Jurista, fou elegit diputat pel Partit Nacional el 1972. Ocupà diversos ministeris del 1978 al 1989. Succeí Pieter Willem Botha al capdavant del partit i la presidència (1989-94). Des d’aquest càrrec inicià un desmantellament gradual del sistema de l’apartheid i d’aproximació a l’ANC per tal d’introduir a Sud-àfrica un règim polític plenament democràtic. En 1994-96 ocupà la presidència del govern d’unitat nacional subsegüent a les primeres eleccions multiracials. Des del juny del 1996 fins a la seva retirada de la política activa, l’any 1997, fou el líder de l’oposició. El gener del 1999 publicà la seva autobiografia, The Last Trek—a New Beginning. Des del juny del 1999, fou el president de la Fundació FW De Klerk, que té per objectiu la promoció de la pau en societats multiculturals. El 1993 compartí el premi Nobel de la pau amb Nelson Mandela.