Estudià composició amb Ingolf Dahl i piano amb John Crown a la Universitat del Sud de Califòrnia, i direcció d’orquestra a Bayreuth i al Berkshire Music Center de Tanglewood. El 1968 obtingué el premi Koussevitzky, fet que el convertí en un dels directors nord-americans de més projecció. El 1969 fou nomenat director assistent de la Simfònica de Boston i, el 1972, principal director invitat. Del 1971 al 1980 fou titular de la Filharmònica de Buffalo; el 1988, de la Simfònica de Londres, i el 1995, de la Simfònica de San Francisco. Fundador de la New World Symphony Orchestra, Tilson-Thomas s’interessa, a més del repertori clàssic, per músiques molt variades, com el jazz i la creació contemporània, en especial d’autors del seu país, com Charles Ives, George Gershwin, Aaron Copland i Leonard Bernstein.