Fill de l’antic president de Colòmbia, Misael Pastrana Borrero, es llicencià en dret al Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario de Bogotà. Posteriorment, realitzà cursos de postgrau a la Universitat de Harvard (EUA). Inicià la seva carrera com a periodista el 1978, any en què fundà la revista Guión , de la qual fou director. L’any 1979 creà el Noticiero TV Hoy , que dirigí fins el 1987. El 1988 fou escollit alcalde de la ciutat de Bogotà. L’any 1989 fou membre del comitè executiu de la IULA (International Union of Local Authorities). Fou assessor de la Universitat de les Nacions Unides (UNU) a Tòquio, i director i fundador de la United Nations Leadership Academy a ‘Ammān. L’any 1991 fundà i liderà el moviment Nueva Fuerza Democrática, que obtingué set escons en les eleccions del senat. Des del 1992 és secretari general de la Unión de Partidos Latinoamericanos, a la qual pertany el seu Partido Conservador. L’any 1994 es presentà a les eleccions presidencials, però fou derrotat per Ernesto Samper. El 1998 constituí una gran coalició electoral, Gran Alianza Democrática, formada pel Partido Conservador, un sector del Partido Liberal, el moviment Nueva Fuerza Democrática i altres sectors polítics. Guanyà les eleccions presidencials del 1998 amb el suport del 52% dels vots, i es convertí en president de la República. Des de la seva arribada a la presidència, rellançà el procés de pau amb el principal moviment de la guerrilla, les FARC (Fuerzas Armadas Revolucionarias de Colombia). En l’anomenat Plan Colombia, obtingué l’ajut militar nord-americà per a lluitar contra el tràfic de droga. Malgrat això, les negociacions fracassaren, la violència i el narcotràfic augmentaren i la guerrilla de les FARC es reforçà gràcies a la instauració de la zona desmilitaritzada (1998). Pastrana fou derrotat en les eleccions de maig-agost del 2002 per Álvaro Uribe, que propugnava una política més dura contra el narcotràfic i les FARC.