De família molt humil, estudià medicina i exercí aquesta professió. El 1946 ingressà a l’Organització Nacional dels Malais Units (ONMU), partit pel qual fou elegit diputat el 1964, però el 1969 fou expulsat del parlament i de l’ONMU per haver retret al primer ministre Tunku Abdul Rahman que menystenia els malais amb relació a altres ètnies. Exposà aquesta idea en el llibre El dilema malai (1970), i la gran repercussió que obtingué propicià el seu reingrés al partit, redenominat Front Nacional (Barisan Nasional, BN), del qual esdevingué líder indiscutible. Elegit novament diputat el 1974, fou nomenat ministre d’Educació i, el 1981, primer ministre. Des d’aquest càrrec, que detingué durant vint-i-dos anys, afavorí els malais i desencadenà sostingudes tensions interètniques malgrat la prosperitat del país. Amb el Japó, Corea del Sud i Singapur com a referències, transformà Malàisia en una de les primeres economies emergents del Sud-est asiàtic. Partidari d’un fort intervencionisme estatal i de tendències autoritàries que justificà amb una retòrica anticolonialista i apel·lant als “valors asiàtics” en oposició al liberalisme “occidental”, secundà l’ascens de l’islamisme amb freqüents pronunciaments antisemites i referències al conflicte palestinoisraelià.
Aplicà obertament la llei islàmica, tot i que després dels atemptats de l’onze de setembre oferí la seva cooperació als Estats Units i perseguí militants islamistes. El 1998 destituí el vicepresident i suposat successor Ibrahim Anwar, amb qui mantenia fortes discrepàncies entorn de la lluita anticorrupció, acusant-lo de sodomia. L’octubre del 2003 dimití i passà a un segon pla de la vida política, bé que continuà exercint una gran influència a través del seus successors Abdullah Ahmad Badawi (2003-08) i Najib Razak (2008-18). Tanmateix, es distancià de Najib arran de l’escàndol de corrupció de què hom l’acusà el 2015, i l’any següent abandonà el BN. Al capdavant de l’opositora Aliança de l’Esperança s’imposà clarament en les eleccions del maig del 2018. Les primeres mesures que prengué després de la presa de possessió foren l’alliberament del seu antic aliat i posteriorment rival Ibrahim Anwar i la reobertura del cas contra el seu predecessor Najib Razak. Dimití per sorpresa el càrrec de primer ministre el 24 de febrer de 2020 en trencar-se la coalició que encapçalava. El succeí en el càrrec Muhyiddin Yassin, antic ministre de l'interior que poc abans havia abandonat la coalició de govern i s'havia aliat a l'ONMU. Durant el seu primer mandat Mahathir promogué la construcció edificis monumentals, com ara les Torres Petronas.