Nascut Lance Edward Gunderson, el 1974 la seva mare li canvià el cognom peI del seu segon marit. Inicià la carrera esportista en el triatló, del qual fou campió als EUA el 1989 i el 1990 en la modalitat de menys de vint anys, però poc després passà al ciclisme. l 1991 fou campió amateur dels EUA i el 1992 participà en els Jocs Olímpics de Barcelona, i ja com a professional, entre d’altres, participà al Campionat de Zuric, on aconseguí una segona posició. El 1993 guanyà el mundial de ciclisme. Establert durant vuit mesos l’any a Europa, guanyà curses com la Fletxa Valona o la Clàssica de Sant Sebastià. Superat un càncer testicular que li fou diagnosticat el 1996, el 1998 retornà a la competició. Guanyà el Tour dels anys 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004 i 2005, any en què es retirà. El 2009 retornà a l’alta competició participant al Tour, on acabà tercer, i al Giro. Entre d’altres, ha estat guardonat amb el premi Príncipe de Asturias dels esports (2000).
Considerat un fenomen de l'esport mundial, foren freqüents al llarg de la seva carrera les acusacions de dopatge pel seu rendiment excepcional. Al febrer del 2011 anuncià novament la retirada i, al mateix temps, fou sotmès a una investigació federal dels EUA per dopatge. Al juny del 2012 l'Agència dels Estats Units contra el Dopatge (USADA), basant-se en un exhaustiu i detallat informe, acusà Armstrong de dopatge sistemàtic i a l'agost li prohibí competir i el desproveí de tots els seus títols als EUA des del 1998 (any en què s'incorporà a l'equip USPS/Discovery Channel amb el qual guanyà els títols més importants fins el 2004). A l'octubre del 2012, la Unió Ciclista Internacional donà per bons els informes de la USADA i li retirà tots els títols des del 1998, entre els quals hi havia els set Tours. L'organisme considerà que, amb ple coneixement i participació activa, Armstrong havia dut a terme, juntament amb els seus equips, el pla de dopatge encobert més sofisticat i de més abast en qualsevol modalitat esportiva conegut fins aleshores.