Metge de professió, inicià la seva carrera política al Partit Comunista, del qual fou expulsat l’any 1966. Posteriorment participà en les protestes del maig del 68 i des d’aquest any treballà com a metge en missions humanitàries en diversos països subdesenvolupats o amb conflictes armats, i fundà l’organització Metges Sense Fronteres (1971), de la qual fou el president fins al 1979. L’any 1980 creà l’entitat Metges del Món.
Membre del Parti Socialiste , sota la presidència de François Mitterrand, des del 1988 ocupà càrrecs governamentals: secretari d’Estat d’Acció Humanitària de l’oficina del primer ministre francès (1988-91), ministre d’Afers Estrangers (1991-92), de Sanitat i Acció Humanitària (1992-93), càrrec que renovà en 1997-99 sota Lionel Robert Jospin . Paral·lelament, el 1993 creà la Fundació per l’Acció Humanitària, fou membre del Parlament europeu del 1994 al 1997 i del juliol del 1999 al gener fou representant especial de les Nacions Unides a Kosovo per al restabliment de l’administració civil.
L’any 2002 fou nomenat acadèmic titular al CNAM (Conservatori Nacional d’Arts i Oficis) i des de l’any següent exercí la docència a la Harvard School of Public Health. Al maig del 2007 acceptà formar part del Govern de centredreta de Nicolas Sarkozy com a ministre d’Afers Estrangers, motiu pel qual fou expulsat del Parti Socialiste.
Al novembre del 2010 presentà la dimissió juntament amb la resta dels membres del Govern presidit per François Fillon . En el nou Govern, Sarkozy rellevà Kouchner (que havia criticat la política del president en relació als immigrants romanesos d’ètnia gitana) per l’anterior ministre de justícia Michèlle-Alliot Marie.
És autor de diversos llibres i cofundador de les revistes Événement i Actuel . Ha rebut diversos premis relacionats amb la defensa dels drets humans, entre els quals destaquen el premi Dag Hammarskjöld i el Prix Europa.