Es formà al Trinity College de Dublín. El 1945 canvià el seu nom real pel de Patrick O'Brian per remarcar la seva vinculació amb Irlanda. El reconeixement literari li arribà molt tard, quan, a 50 anys, publicà Master and Commander, una novel·la històrica ambientada en les guerres napoleòniques i protagonitzada pel capità Jack Aubrey i el metge, espia i naturalista Stephen Maturin, un personatge d’ascendència catalanoirlandesa. El llibre esdevingué un best-seller mundial i fou l’origen d’una sèrie de novel·les amb els mateixos personatges i context històric de les quals s’han venut quatre milions d’exemplars arreu del món. A més de les 20 novel·les d’aventures navals d’Aubrey i Maturin, O'Brian escriví 13 obres més, com ara reculls de relats, novel·les i llibres biogràfics de Pablo Picasso i Joseph Bart Banks. Des del 1949 havia fixat la seva residència a Cotlliure.