El 1966 s’uní al Front Popular d’Alliberament d’Eritrea, del qual esdevingué secretari general el 1987, i que lluità primer contra el Negus i, des del 1974, al costat de l’oposició etíop contra el règim del coronel Mengistu. El 1994, un any després de la independència d’Eritrea, el FPAE es convertí en el Front Popular per a la Democràcia i la Justícia, organització que, amb Afewerki al capdavant, posposà indefinidament la instauració del multipartidisme i prengué una deriva autoritària. Malgrat l’estat depauperat de l’economia pels anys de guerra, Afewerki s’implicà el 1994 en el suport a la guerrilla antigovernamental del Sudan, en 1995-96 s’enfrontà al Iemen per les illes Hanish (contenciós resolt per arbitratge internacional contra Eritrea) i en 1998-2000 instigà una guerra contra Etiòpia per la ciutat fronterera de Badme. Malgrat l’acord de pau de l’any 2000, Afewerki ha continuat la disputa i els enfrontaments amb Etiòpia pels territoris fronterers, desoint les amenaces de les Nacions Unides d’imposar sancions a ambdós països, a la vegada que ha exigit la retirada de la missió de pau de l’ONU. Al juliol del 2008 el Consell de Seguretat votà la retirada després d’una escalada de la tensió que tingué moments especialment greus al desembre del 2005, data en què una comissió del Tribunal de la Haia dictaminà la responsabilitat d’Eritrea en l’inici del conflicte el 1998, i al novembre del 2006, quan un informe de les Nacions Unides assenyalà el govern d’Eritrea com un dels subministradors d’armes a la guerrilla islamista antigovernamental de Somàlia, i també amb motiu de l’expulsió de diversos funcionaris de l’ONU. El 2008 Afewerki, que ha reforçat el seu poder autocràtic, obrí un nou front de disputa fronterera amb Djibouti, iniciativa que el Consell de Seguretat de l’ONU condemnà l’abril de 2009.