Fill del presentador televisiu Nick Clooney, es feu popular gràcies a la sèrie de televisió ER (1994) després de deu anys interpretant petits papers al cinema i a la televisió. Amb From Dusk till Dawn (1996), de R. Rodríguez, accedí al protagonisme cinematogràfic. Posteriorment ha interpretat, entre d’altres, One Fine Day (1996), de M. Hoffman; Batman & Robin (1997), de J. Schumacher; The Peacemaker (1997), de M. Leder; Out of Sight (1998), de S. Soderbergh; The Thin Red Line (1998), de T. Malick; Three Kings (1999), de D.O. Russell; O Brother, Where Art Thou? (2000), de J. Coen; The Perfect Storm (2000), de W. Petersen; Ocean’s Eleven (2001), de S. Soderbergh; Welcome to Collinwood (2002), d’A. i J. Russo; Solaris (2002), de S. Soderbergh; Intolerable Cruelty (2003), de J. Coen, Ocean’s Twelve (2004) i The Good German (2006), de S. Soderbergh, Syriana (2005, pel qual fou guardonat amb l’Oscar al millor actor secundari), de S. Gaghan, Ocean’s Thirteen (2007) de S. Soderbergh, Michael Clayton (2007) de T. Gilroy, Burn After Reading (2008), dels germans Coen, The man who stared at goats (2009), de G. Heslov i The American (2010), d’A. Corbijn.
S’ha dedicat també a la producció i la realització, terreny en què debutà amb la tragicomèdia Confessions of a Dangerous Mind (2002), a la qual seguiren Good night, and good Luck (2005, premi Sant Jordi 2006 a la millor pel·lícula estrangera), Leatherheads (2008) i The Ides of March (2011), pel·lícules en les quals actuà, generalment com a protagonista.