Debutà al cinema el 1991 com a dissenyador de producció de Todo por la pasta, d’Enrique Urbizu, i com a realitzador d’un curtmetratge esdevingut títol de culte, Mirindas asesinas. El 1993 Pedro Almodóvar li produí el primer llargmetratge, la comèdia de ciència-ficció Acción mutante.
Influït pel còmic i el cinema fantàstic nord-americà, les seves pel·lícules es caracteritzen per l’humor negre, l’ús irònic de la violència i els homenatges a la cultura popular, trets ben palesos en títols com El día de la bestia (1995, premi Goya al millor director), Perdita Durango (1997), Muertos de risa (1999), La comunidad (2000, per la qual fou premiat el 2001 al Festival de Peníscola), 800 balas (2002), Crimen ferpecto (2004), Los crímenes de Oxford (2008), Balada triste de trompeta (2010, premi al millor guió i a la millor direcció del Festival de Venècia i premi Méliès d’Or del Festival Internacional de Cinema Fantàstic de Catalunya 2011), La chispa de la vida (2011), Las brujas de Zugarramurdi (2013), Mi gran noche (2015), El bar (2017) i Perfectos desconocidos (2017), a més del documental Messi (2014) i diversos telefilms i sèries per a televisió, entre d’altres Películas para no dormir: La habitación del niño (2006), Plutón B.R.B. Nero (2008-09) i 30 monedas (2020-21).
El juny del 2009 assumí la presidència de l’Academia de las Artes y las Ciencias Cinematográficas de España, càrrec del qual dimití l’abril del 2011 en protesta per l’aprovació de la Llei d’economia sostenible (anomenada informalment “llei Sinde”) que penalitzava les descàrregues d’internet adduint la protecció dels drets d’autor. Fou rellevat en el càrrec pel productor Enrique Fernández Macho. L’any 2020 rebé la Medalla d’Or del mèrit en les belles arts.