Estudià a la Universitat de Columbia i a la Cinemathèque de Paris.Debutà amb la direcció del film Permanent Vacation (1982), el qual seguiren, entre d’altres, el documental The New World (1982), Stranger Than Paradise (1984), Down by Law (1986), la trilogia de curtmetratges Coffee and Cigarettes (1986-93), Mistery Train (1989, premi a la millor contribució artística del Festival de Canes), Night on Earth (1991), Dead Man (1995), el documental Year of the Horse (1997), Ghost Dog: The Way of the Samurai (1999), una nova versió en llargmetratge de Coffee and Cigarettes (2003), formada per diversos d’episodis, Broken Flowers (2005, Gran Premi del Jurat de Canes) i The Limits of Control (2009). Els seus films, molt personals, defugen el dramatisme i suggereixen una visió distanciada i irònica de personatges i esdeveniments de la vida.
També ha interpretat Straight to Hell (1987), d’A.Cox, Leningrad Cowboys Go America (1989), d’A. Kaurismäki, The Golden Boat (1990), de R.Ruiz, Blue in the Face (1995), de W.Wang i P.Auster, R.I.P., Rest in Pieces (1997), de R-A.Pejo, i Divine Trash (1998), de S.Yeager.