Tingué una infància difícil, que superà gràcies a la seva afició per la música, especialment a les tonades de Count Basie. L’any 1941 conegué Benny Goodman, que la incorporà a la seva orquestra. Després, ja en solitari, es féu popular amb temes com Waitin’ for the Train to Come In, Mañana (Is Soon Enough for Me) i, sobretot, Fever, que interpretava amb la seva veu potent i elegant. Lee esdevingué la primera veu blanca que assolí un gran èxit popular cantant peces de jazz. Féu d’actriu en diverses pel·lícules, com Pete Kelly Blues, i col·laborà amb artistes com Ella Fitzgerald, Frank Sinatra i Bing Crosby. Tot i la seva entronització en el món del jazz, sempre fou una cantant capaç de deixar-se influir per altres estils musicals, com la música llatina, el blues, el pop i el rock. El 1969 aconseguí un premi Grammy per la cançó Is That All There Is?, i als anys vuitanta hom estrenà a Broadway el musical Peg, basat en la seva vida.