Demostrà el seu vessant còmic a la televisió, en sèries com Soap o el cèlebre programa Saturday Night Live. Després de tenir un primer personatge protagonista rellevant a la comèdia d’acció Running Scared (1986), de P. Hyams, intervingué en pel·lícules com ara Throw Momma from the Train (1986), de D. De Vito; Memories of Me (1988), de H. Winckler; When Harry Met Sally (1989), de R. Reiner; City Slickers (1991), de R. Underwood; Hamlet (1996), de K. Branagh; Father’s Day (1997), d’I. Reitman; Deconstructing Harry (1997), de W. Allen; My Giant (1998), de M. Lehmann; Analyze This (1999), de H. Ramis, i la seva continuació Analyze That (2002); America’s Sweethearts (2001), de J. Roth, i Parental Guidance (2012), d’A. Fickman, entre d’altres.
També ha posat la veu als films d’animació Monsters, Inc. (2001), de P. Docter, D. Silverman i L. Unkrich, i Monsters University (2013), de D. Scanlon. Sempre dins la seva especialitat humorística, ha dirigit Mr. Saturday Night (1992) i Forget Paris (1995). En diverses ocasions ha estat el presentador de la gala dels premis Oscar.