Fundador i president del grup tèxtil Inditex, inicià la seva activitat en la producció tèxtil el 1963. El 1972 constituí Confecciones Goa, SA, la primera fàbrica de la companyia, i tres anys més tard creà Zara, la primera societat de distribució i venda al detall. La primera botiga d’aquesta marca s’obrí el 1975 a la Corunya, i disposa de més de 4.600 establiments a tot el món. El 23 de maig de 2001 el grup sortí a borsa. Aquest mateix any creà la Fundación Amancio Ortega, dedicada a la promoció de la cultura i la ciència. L’any 2014 la seva fortuna fou estimada per la revista FORBES com la tercera del món, amb 64.000 milions de dòlars. Al juliol es retirà del càrrec de president executiu d’Inditex, del qual en controlava el 60% de les accions, i fou substitut en el càrrec per Pablo Isla.
A banda del tèxtil, l’any 2002 creà l’empresa Pontegadea Inmobiliaria que, entre altres operacions, adquirí al desembre de 2011 la Torre Picasso de Madrid per 400 milions d’euros a Fomento de Construcciones y Contratas.