Estudià teologia i fou ordenat sacerdot el 1977. Posteriorment anà a l’Equador a fer de missioner. Del 1983 al 1994 estudià teologia i sociologia a la Pontifícia Universitat de Roma. El 1994 fou investit bisbe de la diòcesi de San Pedro (Paraguai). Proper a la teologia de l’alliberament, el Vaticà el retirà del càrrec el 2004.
El 2007 presentà la seva candidatura a les eleccions presidencials i, arran d’aquesta iniciativa, fou suspès a divinis. Amb el suport d’un gran nombre de partits d’esquerra i de centreesquerra, guanyà les eleccions de l’abril del 2008 al capdavant de l’Aliança Patriòtica. La seva investidura a l’agost posà fi als seixanta-un anys del Govern conservador del Partido Colorado. Un mes abans, el Vaticà l’havia desproveït de l’estat sacerdotal.
La seva acció política, de marcat caràcter socialitzant, es veié obstaculitzada per la majoria conservadora de la cambra dels diputats, per alguns escàndols de paternitat i per problemes greus de salut, però sobretot pel seu projecte de reforma agrària, dirigit a redistribuir les grans propietats entre els pagesos pobres. En aquest aspecte, trobà una forta oposició del seu vicepresident, Federico Franco, que l’acusà d’actuar al marge de les lleis. Després d’un desallotjament de terres ocupades que acabà amb 17 morts pels enfrontaments entre els pagesos i la policia, la Cambra votà la destitució de Lugo al juny del 2012.
A l’abril del 2013 es convocaren eleccions presidencials, que guanyà Horacio Cartes, el candidat del Partido Colorado, i a les quals Lugo no es presentà