Es llicencià en dret el 1973, i el 1986 fou nomenat procurador general de l’estat, càrrec que exercí breument. El 1989 defensà amb èxit un militar acusat d’alta traïció pel govern de Kenneth David Kaunda, fet que contribuí a la seva popularitat i comportà un fort impuls a la democratització de Zàmbia. Posteriorment s’uní al Moviment per la Democràcia Multipartidista, encapçalat per Frederick Jacob Titus Chiluba, que guanyà les eleccions del 1991, i fou vicepresident fins el 1994, que dimití en desacord amb altres membres del govern.
Posteriorment ocupà la presidència de la Comunitat per al Desenvolupament de l’Àfrica del Sud. El 2001, designat candidat successor per Chiluba, guanyà les eleccions i l’any següent esdevingué president de Zàmbia. El seu mandat (revalidat el 2006) es caracteritzà per les mesures anticorrupció (especialment contra Chiluba, al qual feu processar) i pel desenvolupament econòmic, amb el reforçament de les polítiques de lliure mercat i de control de la inflació (amb les quals obtingué substancials reduccions del deute extern per part de l’FMI), així com per la lluita contra la sida.
Malgrat la reputació d’honestedat, els resultats de la seva gestió foren controvertits. Pocs mesos abans de morir en exercici del càrrec, fou un dels pocs líders africans que criticà obertament el règim de Robert Mugabe a Zimbàbue.