De família humil i orígen mestís, als anys seixanta formà part del Movimiento del Nuevo Cancionero, que recreava el folklore argentí en un sentit acusadament social, i actuà sobretot en ambients universitaris. El 1965 enregistrà el disc Canciones con fundamento que, juntament a l’actuació en el Festival Nacional de Folklore de Cosquín la projectà a l’Argentina. Als àlbums següents,Yo no canto por cantar (1966), Hermano (1966), Para cantarle a mi gente (1967), seguiren gires a Europa, els EUA i l’URSS, que la donaren a conèixer internacionalment. El 1969 el projecte Mujeres Argentinas, en col·laboració amb el compositor Ariel Ramírez, fou interromput pel règim militar i no pogué publicar-se fins tres anys més tard. Els anys setanta, simultàniament als concerts i enregistraments, participà en les pel·lícules de Leopoldo Torre-Nilsson El Santo de la espada (1970) i Güemes (La tierra en armas) (1971). Cada cop més involucrada amb els moviments d’esquerres, el cop d’estat militar (1976) que instaurà la dictadura, l’obligà a exiliar-se, primer a París (1979) i posteriorment a Madrid (1980), on s’establí i des d’on continuà l’activitat artística. Dos anys abans de la caiguda de la dictadura (1984) retornà a l’Argentina. Al desembre del 1984 col·laborà amb Milton Nascimento en el multitudinari concert Corazón americano, del qual fou publicat el directe l’any següent. Aquests anys actuà també com a productora impulsant diversos projectes de cantautors llatinoamericans. Des dels anys noranta féu també concerts amb cantants d’estils molt diversos, entre els quals Silvio Rodríguez, Caetano Veloso, Pablo Milanés, Alfredo Kraus o Sting, i participà en macroconcerts a Europa, l’Amèrica Llatina i els EUA. A més dels àlbums esmentats publicà, entre d’altres, Homenaje a Violeta Parra (1971), Cantata Sudamericana (1972), Mercedes Sosa interpreta a Atahualpa Yupanqui (1977), Mercedes Sosa en Argentina (1982), Como un pájaro libre (1983), Gracias a la vida (1987), De mí (1991), Sino (1993, premi ACE), Gestos de amor (1994), Oro (1995), Al despertar (1998), Misa Criolla (2000, sobre l’obra homònima d’Ariel Ramírez i pel qual rebé un Grammy llatí), Corazón libre (2005, premi Carlos Gardel 2006) i Cantora (2009). La seva veu destacà per la potència, la intensitat i, especialment en la maduresa, per un registre greu característic. Rebé el sobrenom de La Negra i fou també una activa defensora dels drets civils, especialment dels indígenes de Llatinoamèrica. La seva trajectòria rebé nombroses distincions, entre les quals destaquen l’orde de les Arts i les Lletres del govern francès (1989), el premi CAMU-UNESCO (1995) i el títol d’ambaixadora de bona voluntat de la UNESCO (1999). Amb Jorge Cafrune i Atahualpa Yupanqui és l’exponent més destacat de la música popular argentina moderna.