A setze anys, el sermó d’un predicador decidí la seva vocació per al ministeri religiós. Ordenat el 1939 per l’Església evangèlica, estudià al Florida Bible Institute. El 1949 feu una campanya de predicació durant dos mesos al centre de Los Angeles que tingué una gran repercussió. Tanmateix, fou amb el reconeixement i aprofitament de les possibilitats comunicatives de la televisió que aconseguí una enorme influència, fins al punt de ser considerat el més destacat dels anomenats “telepredicadors”, sobretot amb el programa Billy Graham Crusades. A diferència de molts d’aquests predicadors, però, no es coneix cap mena d’escàndol en la seva trajectòria pública, que durà fins el 2005, tot i que el 2002 es disculpà públicament per uns comentaris qualificats d’antisemites. Dugué a terme gires per pràcticament tots els països del món, on els seus sermons congregaven milers de fidels.
Favorable al moviment pels drets civils, advocà en favor de les congregacions no segregades i col·laborà amb Martin Luther King, de qui el separava, no obstant això, un acèrrim anticomunisme. Fou en general favorable a l’ecumenisme i criticat pel feminisme. Mantingué relacions cordials, bé que de vegades també amb opinions discordants, amb pràcticament tots els presidents dels Estats Units, tant demòcrates com republicans. Rebé un gran nombre d’honors, entre els quals hi ha la Medalla Presidencial de la Llibertat (1983) i fou autor d’una trentena de llibres que assoliren una enorme difusió (Angels. God’s Secret Agents, 1975; How to Be Born Again, 1977).