Fill de l’actor, comediant i director Carl Reiner (Bronx, Nova York, 20 de març de 1922–Beverly Hills, Los Angeles, 29 de juny de 2020), creador i protagonista de The Dick Van Dyke Show (1961-66), i de l’actriu i cantant Estelle Reiner, nascuda Estelle Lebost (Bronx, Nova York, 5 de juny de 1914–Beverly Hills, Los Angeles, 25 d’octubre de 2008).
Inicià la seva carrera en el món de l’espectacle com a guionista de la sèrie televisiva de comèdia The Smothers Brothers Comedy Hour (1968-69). La seva gran oportunitat dins del mitjà televisiu li arribà tot fent d’actor de repartiment a la sèrie All in the Family (1971-78), paper pel qual rebé dos premis Emmy (1974 i 1978). Actuà en nombroses sèries i protagonitzà i fou guionista de dues pel·lícules televisives More than Friends (1978), coprotagonitzada amb qui aleshores era la seva dona, Penny Marshall, i Million Dollar Infield (1982). Formà part de l’elenc de The Wolf of Wall Street (2013).
L’esbojarrada comèdia juvenil This Is Spinal Tap (1984) suposà el seu debut com a director de llargmetratges, a la qual seguiren títols com Stand by Me (1986), The Princess Bride (1987), When Harry Met Sally... (1989), Misery (1990), A Few Good Men (1992, nominada com a millor pel·lícula als Oscar), The American President (1995), Ghosts of Mississippi (1996), The Story of Us (1999), Rumor Has It... (2005), The Bucket List (2007), And So It Goes (2014), LBJ (2016), Shock and Awe (2017), que també protagonitzà, i Spinal Tap II: The End Continues (2025), entre d’altres. Dirigí també el documental Albert Brooks: Defending My Life (2023).
Morí apunyalat a casa seva, juntament amb la seva segona dona des del 1989, Michele Singer.