Graduat el 1986 en Químiques a l’Institut Mendelejev de Moscou, estudià també a l’Institut Plekhanov, el principal centre de formació de directius de l’URSS. Durant els anys d’universitari fou dirigent del Komsomol (Joventuts Comunistes). Amb la perestroika, l’any 1989 fundà Menatep, un dels primers bancs privats de l’URSS, i durant els anys de privatitzacions de les antigues empreses soviètiques es convertí, gràcies als seus contactes de joventut, en un dels més prominents membres de la nova casta de multimilionaris anomenats popularment “oligarques”.
La seva fortuna augmentà encara més quan el 1996 Menatep adquirí la petroliera Yukos, una de les més importants de Rússia. El 2003, després d’haver criticat la manca de transparència i de democràcia de Rússia i d’haver finançat diversos partits polítics d’oposició, Khodorkhovski fou acusat de frau pel fiscal general i detingut. Les accions de Yukos foren congelades i venudes a empreses vinculades a l’Estat. Processat, el 2005 fou condemnat a nou anys de presó, i el 2010, ell i un altre dels oligarques, Platon Lebedev, foren novament processats per càrrecs d’apropiació indeguda i blanqueig de fons, i la condemna li fou allargada fins el 2017.
La sentència rebé dures crítiques tant de l'oposició com internacionals, adduïnt que era motivada políticament. Al maig del 2011 i al juliol del 2013 el Tribunal de Drets Humans d'Estrasburg reconegué una part de raó en les acusacions contra Khodorkhovskij però considerà inacceptables les condicions en què fou jutjat. El 20 de desembre, adduint “motius humanitaris” el president Putin indultà Khodorkhovski, el qual poc després anuncià la marxa a Suïssa. Al juliol del 2014 dues sentències, una d’un Tribunal de la Haia i un altre del Tribunal Europeu dels Drets de l’Home, condemnaren la Federació Russa per haver manipulat les lleis amb el propòsit de provocar la fallida de l’empresa i empresonar Khodorkhovski.