A catorze anys començà a competir en circuits internacionals. Professional des del 2004, ha guanyat l’Open d’Austràlia (2008, 2011, 2012, 2013, 2015, 2016, 2019, 2020, 2021, 2023), el torneig de Wimbledon (2011, 2014, 2015, 2018, 2019, 2021 i 2022) i l’Open dels Estats Units (2011 i 2015). L’any 2016 guanyà el Roland Garros, trofeu amb el qual es convertí en el vuitè tennista de la història a guanyar els quatre títols del Grand Slam i en el tercer a guanyar-los consecutivament. El 2021 es proclamà campió per segon cop del Roland Garros i guanyà el Masters 1000 de París, que suposà el seu Masters número 37, superant per un la fita de Rafael Nadal. L’any 2023 guanyà el seu tercer Roland Garros.
Entre d’altres, ha guanyat també la Copa Masters (2008, 2012, 2013, 2014 i 2015). Des del juliol del 2011 ha estat més de 370 setmanes com a número 1 del món en la classificació general de l’ATP. Amb l’equip de Sèrbia guanyà la medalla de bronze en els Jocs Olímpics de Pequín del 2008 i la Copa Davis l’any 2010. Rebé el premi Laureus al millor esportista masculí en les edicions del 2012, 2015, 2016 i 2019.