Fill de refugiats judeopolonesos, d’infant emigrà amb els seus pares a Nova York, on cursà estudis d’art i filosofia inacabats. Posteriorment treballà en la indústria gràfica i creà alguns còmics, molt influït per l’ambient underground d’aleshores. Després d’un col·lapse nerviós a resultes del qual fou internat en un centre psiquiàtric, anà a San Francisco (1972), on fou professor d’art i publicà diversos còmics, entre els quals cal citar Prisoner on the Hell Planet , sobre el suïcidi de la seva mare.
Un altre cop a Nova York, del 1979 al 1987 fou professor de la New York School for Visual Arts. En 1980-90 edità, amb la seva dona Françoise Mouly, la revista de còmics RAW i el 1986 publicà les sèries de Maus: A Survivor's Tale , My Father Bleeds History , basades en les memòries del seu pare sobre l’Holocaust, del qual era un supervivent, en les quals presentava els nazis com a gats i el jueus com a ratolins.
El 1991 en publicà una segona col·lecció, Maus II: And Here My Troubles Began , que li valgué un premi Pulitzer especial l’any següent. Ha publicat també molts altres àlbums i cobertes de revistes, una de les quals a The New Yorker sobre els atemptats de l’onze de setembre de 2001 que tingué un gran ressò. L’any 2011 rebé el Gran Premi del Festival Internacional de Còmic d’Angulema.