Nascuda en una família de professionals del teatre des de generacions, actuà des d’infant. El 1954 es casà amb l’actor i dramaturg Dario Fo, amb el qual fundà la Companyia Dario Fo-Franca Rame, que esdevingué un dels grups teatrals més polèmics per les seves agressives sàtires contra l statu quo i el seu posicionament d’esquerra radical, tant a Itàlia com a l’estranger (el 1980 i el 1983 els fou denegat el visat per a viatjar als EUA).
Bé que el premi Nobel de literatura –molt criticat per diverses institucions i sobretot pel Vaticà-- recaigué (1997) en Dario Fo, en molts dels seus muntatges i textos és indistingible l’autoria d’ambdós. Individualment, destacà pels seus monòlegs bel·ligerantment feministes.
El 1973 fou segrestada, violada i torturada per un grup d’extrema dreta, amb la complicitat (segons es comprovà més tard) d’alguns agents de la policia, fet que posteriorment donà lloc a la seva obra més famosa, Lo stupro (1981). Fou senadora pel partit Itàlia dels Valors (2006-08).