Graduat en art dramàtic el 1989, debutà en una producció independent el 1991. L’any següent interpretà el seu primer paper important a My New Gun, de Stacy Cochran, i es projectà com un dels actors més sol·licitats del cinema independent en Boogie Nights (1997), de Paul Thomas Anderson. Posteriorment actuà en Happiness (1996), de Todd Solondz; Flawless (1999), de Joel Schumacher; The Talented Mr. Ripley (1999), d’Anthony Minghella; Magnolia (1999), de Paul Thomas Anderson; Almost Famous (2000), de Cameron Crowe; State and Main (2000), de David Mamet; Red Dragon (2002), de Brett Rattner, i Cold Mountain (2003), d’Anthony Minghella.
La seva actuació a Capote (2005), de Benett Miller, en el paper de l’escriptor Truman Capote, per la qual obtingué l’Oscar, entre molts altres premis, el consagrà com un dels grans actors de la seva generació. Posteriorment destacà també en Charlie Wilson's War (2007), de Mike Nichols; The Savages (2007), de Tamara Jenkins; Before the Devil Knows You're Dead (2007), de Sidney Lumet; Doubt (2008), de John Patrick Shanley; The Ides of March (2011), de George Clooney, i The Master (2012), de Paul Thomas Anderson. L'any 2010 dirigí Jack goes Boating, que també protagonitzà. Fou també un destacat actor teatral.