Graduada en ciències polítiques per la Universitat de Roma La Sapienza, el 1996 ingressà a les joventuts del Partito Democratico della Sinistra (actual Partito Democratico), dins del qual fou responsable d’Afers Estrangers, i el 2009 esdevingué membre de l’executiva del partit com a responsable de polítiques d’igualtat, càrrec que el 2013 canvià pel de relacions amb Europa i internacionals.
Elegida diputada al Parlament el 2008 i reelegida el 2013, l’agost d’aquest any fou designada presidenta de la delegació italiana a l’assemblea parlamentària de l’OTAN. El febrer del 2014 fou nomenada ministra d’Afers Estrangers d’Itàlia en el govern de Matteo Renzi i a l’agost rellevà Catherine Ashton en el càrrec d’alta representant de la Unió per a Afers Exteriors i Política de Seguretat. L’1 de desembre de 2019 la succeí en el càrrec Josep Borrell.
El 2020 fou nomenada rectora del Col·legi d’Europa, una universitat de postgrau d’estudis europeus a Bruges (Bèlgica), Natolin (Polònia) i Tirana (Albània). Sota el seu mandat, creà l’Acadèmia Diplomàtica de la Unió Europea (2021), de la qual fou directora des del 2022 fins a la seva dimissió, el desembre del 2025, arran d’una investigació judicial per frau i corrupció a l’esmentada acadèmia de formació de diplomàtics finançada amb fons europeus.