Treballà com a infermera militar i com a assistent social els anys de la Primera Guerra Mundial, i més tard cursà estudis de medicina, inacabats. El 1920, un viatge casual com a passatgera decidí la seva vocació d’aviadora, professió durant l’època reservada, amb algunes excepcions, als homes. Treballà per a finançar-se les classes de pilot, l’obtenció de la llicència i la compra d’un avió, que adquirí el 1921 i amb el qual baté el rècord femení d’altura (4.300 m). Per pressions familiars, el 1924 vengué l’avió i tornà a ocupacions convencionals.
Tanmateix, el 1928 completà, com a copilot, un vol transatlàntic de 20 hores. A l’agost del 1929 prengué part en el Cleveland Women’s Air Derby, el primer concurs aeronàutic per a dones. Les crítiques a l’esdeveniment la portaren a cofundar el Ninety-Nines, una associació de defensa i promoció de les dones pilots d’avions, que presidí. Casada el 1931 a contracor (per temor de les interferències de la vida matrimonial en la seva vocació), el 1932 fou el segon pilot a travessar l’Atlàntic en solitari, cinc anys després de Charles Lindbergh. L’aparell, un Lockheed Vega 5B, sortí de Terranova el 20 de maig. Emulant Lindbergh, intentà arribar a París, però el mal temps l’obligà a aterrar a Derry (Irlanda del Nord) després de gairebé 15 hores. Aquesta gesta li valgué distincions i una gran popularitat, i la convertí en un símbol de l’emancipació femenina.
Els anys següents completà altres travesses, guanyà concursos aeronàutics i fou consellera del departament d’aeronàutica de la Universitat de Purdue. El 1937 projectà la volta al món en un avió Electra dissenyat expressament per l’empresa Lockheed. El 20 de maig s’envolà d’Oakland, Califòrnia, i amb el copilot Fred Noonan completà 31 d’un total de 33 etapes (Califòrnia-Brasil-Senegal-Etiòpia-Índia-Sud-est asiàtic- Insulíndia-Nova Guinea), després de les quals desaparegueren en el trajecte Lae (Nova Guinea) – Illa de Howland (oceà Pacífic). El 2018 les anàlisis d'uns ossos trobats el 1940 a l'illa de Nikumaroro, entre Hawaii i les illes Salomó, conclogueren que pertanyien a Earhart amb una probabilitat pràcticament del 100%.