Fill d’una mestra i d’un oficial de la Legió destinat a Al-Aaiun, ciutat de l’antiga colònia espanyola que actualment és el Sàhara Occidental, es llicencià en dret per la Universitat de Deusto (1981) i es doctorà a la Universitat de La Laguna, a Tenerife (1991). El 1985 accedí per oposició a la carrera judicial com a fiscal. Fou successivament fiscal de l’Audiència de Las Palmas (1985-92), de la secretaria tècnica de la Fiscalia General de l’Estat (1992-94 i 1996-2003), del Tribunal Superior de Justícia de Madrid (1994-96), i fiscal en cap de la secretaria tècnica de la Fiscalia General de l’Estat (2003-04). En ser cessat pel govern del PSOE, ingressà a la secció penal del Tribunal Suprem.
El 2007 el Consell General del Poder Judicial l’elegí com a magistrat del Tribunal Suprem, càrrec que ocupà fins el 2012, quan, a proposta del govern del Partido Popular, fou nomenat president de la comissió institucional per a la reforma de la llei d’enjudiciament criminal. Des del 2014 és president de la sala segona del Tribunal Suprem (reelegit el 2019). Tot i no estar adscrit a cap de les dues grans associacions de la magistratura espanyola, qualificades de “progressistes” i “conservadors”, se’l considera identificat amb el segon d’aquest sector pel suport que rebé de destacats membres de la judicatura que hi estan identificats, com ara Jesús Cardenal (fiscal general de l’Estat del 1997 al 2003) i Carlos Lesmes (president del Consell General del Poder Judicial i del Tribunal Suprem des del 2013). El 2018, malgrat ser elegit, renuncià a la presidència del Consell General del Poder Judicial després de la filtració d’uns comentaris d’un senador del PP sobre el seu nomenament.
La seva actuació de més projecció ha estat com a president en el judici de la causa especial 20907/2017 contra 12 líders polítics independentistes catalans per la manifestació del 20 de setembre i el Referèndum de l’1 d’octubre de 2017 instruïda pel jutge Pablo Llarena. Celebrat entre el febrer i el juny del 2019, el judici fou valorat diversament des del punt de vista tècnic, però en general criticat (també per organitzacions internacionals) per la sentència (els acusats foren declarats culpables dels delictes de sedició, malversació i desobediència) i les condemnes imposades, que en total sumaven 99 anys de presó. El gener del 2020, després que el Tribunal de Justícia de la Unió Europea s’hagués pronunciat a favor de la immunitat d’Oriol Junqueras en les eleccions al Parlament Europeu (maig del 2019), aleshores en presó provisional, Marchena refusà alliberar-lo. Al gener de 2020 signà, conjuntament amb el president del Tribunal Suprem Carlos Lesmes, un suplicatori al Parlament Europeu sol·licitant la retirada de la immunitat de Carles Puigdemont i Toni Comín.
Altres casos en què la seva actuació ha estat controvertida han estat la condemna i inhabilitació del president del Parlament basc Juan Maria Atutxa (2008), en el judici del qual actuà com a ponent i que el 2017 fou declarat no vàlid pel Tribunal Europeu de Drets Humans, la inhabilitació del jutge Baltasar Garzón en el cas de les escoltes per la trama Gürtel (2012), i l’arxivament de la denúncia de CDC i Xavier Trias per l’operació Catalunya contra el ministre de l’Interior Jordi Fernández Díaz (2016), entre d’altres.